明朝时，书生陈绮在广东误打误撞结了门好亲。夜深了，新郎走近新娘抬手要为她卸去钗环，共赴巫山，新娘却说：“郎君可知你死期到了？”
陈绮家住淮南禹迹山，母舅黄海客在广东做买卖发了财，落户在当地。母亲临终拉着十五岁的陈绮嘱咐：“我死后，你爹定会为你娶个后娘，在家混不下去了，就到广东投奔你舅舅。”
母亲死后，继母果然容不下陈绮，他怀揣母亲留下的银子，给父亲留了封信就去找舅舅。
半年后陈绮花光银子，也没找到舅舅，他乞讨活命，经常后悔自己来的太鲁莽了。
一天陈绮来到粤西一户人家，高唱莲花落讨饭，柴门内出来一位白发老者问陈绮：“小要饭的，看你相貌文雅，咋唱如此悲伤的曲子？”
陈绮答道：“自幼苦读诗书，如今落魄穷途，怎能不悲伤？”陈绮把找舅舅的事告诉了老者，老者打量着他道：“你舅舅黄海客是否白面无须，一脸芝麻粒儿？”
陈绮道：“是他，莫非您认识？”
老者道：“死了，他妻子带着钱和人私奔了。是我替他买了棺材葬在城东尼庵旁，墓前石碑矮的那座坟就是。”
陈绮来到舅舅墓前痛哭祝祷：“您在天之灵，保佑我回到家乡，一定把您的骨殖带回去。”
老尼告诉陈绮：“你遇见的那人是司空浑，和你舅关系不错，你去求他帮忙吧，别说我告诉你的。”
第二天陈绮去见司空浑，开口就喊大爷。司空浑惊讶道：“你咋知道我名字？”陈绮道：“昨夜睡在我舅坟前，是舅舅让我来的。”
司空浑道：“我和你舅没啥交情，不过你既来求我，我会帮你。”
司空浑道：“我也不富裕，但我有门远亲丘丈人很富，他女儿丘媚岁数和你差不多，至今未婚。我看你俩很般配。这事儿若成，你就不愁返乡的路费了。”
陈绮道，“恐怕小姐看不上我，倒插门，日子也不好过吧！”
司空浑笑了：“你读书读傻了吧？就是骗他点钱，天涯海角的，他到哪儿找你去？”
陈绮为生计所迫来见丘丈人，丘夫人笑道：“公子一表人才，千里姻缘啊，今天就是个好日子！”
当晚丘家笙歌大作，丫鬟引了一位二八女子和陈绮拜了堂，送进洞房。
半夜时分陈绮请娘子更衣，丘媚却躲入帐子内，才发生了本文开头一幕。
丘媚说道：“妾是麻疯女，粤西世代出美女，从小患病，到十五岁时，富人常以千金诱远方人成婚，等病毒传于对方，才会再找人婚嫁。适龄女子找不到郎君婚配，会变得面目丑陋无人问津。不明真相者贪图银子误配姻缘，日后也不能活命。”
陈绮拜道：望娘子可怜，让我走吧！”
丘媚道：“算了吧，这儿男人不好找，你进门时早埋伏了几十个壮汉。我情愿一死也不会害你，你就和衣而卧，得到银子就回家。我死后，求你刻块木牌写上‘结发元配丘氏丽玉之位’，我也瞑目了！”
陈绮道：“不如我们饮鸩同死，结一段来生缘吧。”
丘媚道：“不可，请郎君写下家乡门牌号码缝到我衣服里，我的魂魄不远关山，去受郎君的餐饭之祭！”
陈绮和丘媚同床共枕，差点把持不住自己。第二晚，丘媚舌吻陈绮，留下三处胭脂色唇印幽幽叹道：“以后我可以找到你了。”三天后，丘丈人送了500两银子让陈绮离开。
陈绮回到家乡时，继母已死，父亲又纳了一名婢女为妾。陈父开了间酒肆生意兴隆，陈绮入庠学读书。
丘丈人认为女儿的毒已传到陈绮身上，请媒人择一佳婿。这时丘媚麻风病发作，丘丈人便把女儿送进了麻风所，任其自生自灭。
丘媚在麻风所遇见一位黄姓淮南人问丘媚：“你想见陈绮吗？我和他很熟，跟我走吧。”
丘媚自知时日不多，欣然相随，他们走到楚地时已身无分文，老头吹箫，丘媚编《女贞木曲》歌唱乞讨度日。一曲心酸箫声咽，闻者流涕争进食。
半年后，丘媚他们来到禹迹山，老头儿指着一所房子说：“黄石堆门的那是陈家，去吧，去吧，我走了。替我告诉陈家父子，说海客谢谢他们。”
丘媚在酒肆看到了陈父，她唱起《女贞木》。陈父一问，知道是儿媳到了，因陈绮去南京秋试，需等他回来一辨真假。”
陈父教导儿子说：“不可负了这好姑娘，家中不多一口吃饭，即便不能同枕席，也要养她一生。”
陈绮中秀才后，提亲的人踏破了门槛，陈父劝陈绮考虑一下，陈绮落泪道：“我刚二十一，麻疯女将不久于世，等她死后我再娶不迟！”
一天陈绮外出，丘媚觉得身上如蚁搔爬般难受，一条七八尺的大黑蛇从梁上垂落，当啷一声揭开酒盖，吸吮瓮中之酒，大蛇喝醉了坠入瓮中，一会儿就没了动静。
丘媚捧了两捧蛇酒喝下等死，不仅没死还觉得神清气爽，皮肤奇痒，又捧些酒抹到身上，奇痒立止。
第二天，丘媚又喝了些蛇酒，并用之清洗皮肤，奇迹出现：她身上皴裂的皮肤细如凝脂，头发锦缎般顺滑，脸上露出花容月貌。
陈父为儿子举办了婚礼，两年后丘媚生下一子。好事成双，陈绮春试入闱，被授任太守。他体恤百姓，不久升任两粤制军。
陈绮和丘媚拿出蛇酒制药设局，救治粤西的麻疯病患者，挽救了千万条性命。
二十年后陈绮上书归养，在尼庵之侧修建丘夫人碑，记载了这个故事。至今，禹迹山药酒也成了百年，驰名中外。